เมื่อพระบาทสมเด็จพระปกเกล้าเจ้าอยู่หัวทรงสละราชสมบัติในวันที่ ๒ มีนาคม ๒๔๗๗ สภาผู้แทนราษฎรและรัฐบาลมีมติเห็นชอบให้อัญเชิญ พระวรวงศ์เธอพระองค์เจ้าอานันทมหิดล ขึ้นครองราชย์สืบราชสันติวงศ์ เป็นพระมหากษัตริย์รัชกาลที่๘ แห่งพระบรมราชจักรีวงศ์ ทรงพระนามว่า "สมเด็จพระเจ้าอยู่หัวอานันทมหิดล" ในขณะนั้นพระองค์มีพระชนมายุเพียง ๙ พรรษา และทรงศึกษาอยู่ที่สวิตเซอร์แลนด์ จึงต้องทรงมีคณะผู้สำเร็จราชการแทนพระองค์ทำการบริหารแผ่นดินแทนจนกว่าพระองค์จะทรงบรรลุนิติภาวะ
พระบาทสมเด็จพระเจ้าอยู่หัวอานันทมหิดล ได้เสด็จนิวัตประเทศไทยเป็นครั้งแรกเมื่อทรงมีพระชนมายุได้ ๑๓ พรรษา ตลอดระยะเวลา ๒ เดือน ที่ประทับอยู่ในเมืองไทย ได้ทรงออกเยี่ยมราษฎรในที่ต่างๆ ก่อนเสด็จกลับไปศึกษาต่อที่ประเทศสวิตเซอร์แลนด์ จนกระทั่งเกิดสงครามโลกครั้งที่ ๒ การติดต่อเป็นไปโดยยากลำบาก พระองค์จึงไม่ทรงมีโอกาสติดต่อกับประเทศไทย
เมื่อสงครามสงบจึงเสด็จนิวัตกลับประเทศอีกครั้งเมื่อวันที่ ๕ ธันวาคม พ.ศ.๒๔๘๘ ขณะนั้นทรงมีพระชนมายุได้ ๒๑ พรรษา ในการเสด็จนิวัตประเทศไทยครั้งนี้ เดิมทรงตั้งพระราชหฤทัยจะประทับอยู่เพียง ๑ เดือนก็จะเสด็จพระราชดำเนินกลับสวิตเซอร์แลนด์ เพื่อให้ทันการเปิดภาคเรียนใหม่ในกลางเดือนมกราคม แต่เนื่องจากทรงมีพระราชกรณียกิจมากมายในฐานะประมุขของประเทศ ทำให้ทรงเลื่อนเวลาที่จะเสด็จพระราชดำเนินกลับออกไป
ในเวลาเพียงแค่ ๖ เดือนที่ประทับอยู่ในประเทศไทยก่อนเสด็จสวรรคตนั้น ทรงมีพระราชกรณียกิจที่สำคัญคือ ในวันที่ ๑๙ มกราคม ๒๔๘๙ สมเด็จพระเจ้าอยู่หัวอานันทมหิดลในชุดจอมทัพไทย ประทับยืนบนพระแท่นการสวนสนามของทหารอังกฤษและทหารในเครือจักรภพที่ถนนราชดำเนินกลาง เป็นการอำลาประเทศไทยหลังการเข้ามาปลดอาวุธทหารญี่ปุ่น ทรงรับการถวายความเคารพหน้าเสาธงมหาราช โดยมี พลเรือตรีลอร์ด หลุยซ์ เมาท์แบตเตน แม่ทัพใหญ่ฝ่ายสัมพันธมิตรภาคพื้นแปซิฟิก ยืนข้างพระแท่นที่ประทับ ร่วมรับการเคารพด้วย ในฐานะผู้ร่วมชนะสงครามโลกครั้งที่ ๒ ประเทศไทยจึงเปลี่ยนสถานการณ์จากประเทศผู้แพ้สงครามที่ร่วมรบกับญี่ปุ่น กลายเป็นประเทศผู้ชนะสงครามด้วย
หลังจากนั้นได้เกิดความขัดแย้งขึ้นในสังคมไทยระหว่างคนไทยกับคนไทยเชื้อสายจีน ที่เรียกว่า “กรณีเลี๊ยะพะ” จนเกือบเป็นสงครามกลางเมือง สมเด็จพระเจ้าอยู่หัวอานันทมหิดลและสมเด็จพระเจ้าน้องยาเธอ เจ้าฟ้าภูมิพลอดุลยเดช ได้เสด็จเยี่ยมสำเพ็งในวันที่ ๓ มิถุนายน ๒๔๘๙ ทำให้ความแตกแยกนั้นกลับมารวมเป็นเนื้อเดียวกันดังเดิม
ด้านการศาสนา พระองค์ได้ประกอบพิธีทรงปฏิญาณตนเป็นพุทธมามกะ ท่ามกลางมณฑลสงฆ์ในพระอุโบสถวัดพระศรีรัตนศาสดาราม เมื่อวันที่ ๑๙ พฤศจิกายน พ.ศ. ๒๔๘๑
ด้านการศึกษา ทรงพระกรุณาโปรดเกล้าฯพระราชทานพระราชทรัพย์ส่วนพระองค์ก่อตั้ง "มูลนิธิอานันทมหิดล" เพื่อสนับสนุนนักเรียนผู้มีความสามารถทางวิชาการ มีคุณธรรม ได้มีโอกาสไปศึกษาวิทยาการขั้นสูงในต่างประเทศ เพื่อนำความรู้กลับมาทำประโยชน์ให้แก่ประเทศชาติ โดยมูลนิธินี้ไม่มีการสอบคัดเลือก กรรมการผู้ทรงคุณวุฒิจะสรรหาผู้สมควรได้รับพระราชทานทุน นำขึ้นกราบบังคมทูลพระกรุณาเพื่อขอพระราชทานพระบรมราชวินิจฉัยชี้ขาด
แต่แล้วเหตุการณ์อันเศร้าสลด ทำให้น้ำตานองแผ่นดินได้เกิดขึ้น ณ พระที่นั่งบรมพิมาน ในเช้าของวันที่ ๙ มิถุนายน ๒๔๘๙ ในเวลาประมาณ ๙.๒๐ น. เสียงปืนนัดหนึ่งดังขึ้นภายในห้องบรรทมของสมเด็จพระเจ้าอยู่หัว มหาดเล็ก ๒ นายรีบเข้าไปในห้อง พบว่าสมเด็จพระเจ้าอยู่หัวบรรทมหลับอยู่เป็นปกติ แต่ปรากฏว่ามีพระโลหิตไหลเปื้อนพระศอและพระอังสะ (ไหล่) ด้านซ้าย คนหนึ่งจึงวิ่งไปที่ห้องบรรทมของสมเด็จพระราชชนนี กราบทูลว่า “ในหลวงยิงพระองค์” สมเด็จพระราชชนนีตกพระทัย ทรงร้องเพียงคำเดียวและรีบวิ่งไปที่ห้องบรรทมของสมเด็จพระเจ้าอยู่หัวทันที สมเด็จพระเจ้าน้องยาเธอได้วิ่งตามเสด็จสมเด็จพระราชชนนีไปติด ๆ
เมื่อไปถึงที่ห้องบรรทม ปรากฏว่าสมเด็จพระเจ้าอยู่หัวเสด็จสวรรคตเสียแล้ว ในลักษณะของคนที่นอนหลับธรรมดา มีผ้าคลุมพระองค์ตั้งแต่ข้อพระบาทมาจนถึงพระอุระ ที่พระบรมศพมีบาดแผลกลางพระนลาฎ (หน้าผาก) บริเวณระหว่างพระขนง (คิ้ว) ข้างพระศพบริเวณข้อพระกรซ้ายมีปืนพกกองทัพบกสหรัฐ ผลิตโดยบริษัทโคลต์ ขนาดกระสุน ๑๑ มม. วางอยู่ในลักษณะชิดข้อศอก ด้ามปืนหันออกจากตัว ปากกระบอกปืนชี้ไปที่ปลายพระแท่นบรรทม สมเด็จพระราชชนนีได้โถมพระองค์เข้ากอดพระบรมศพ จนสมเด็จพระเจ้าน้องยาเธอต้องพยุงสมเด็จพระราชชนนีไปประทับที่พระเก้าอี้ปลายแท่นบรรทม
ทันทีที่สำนักพระราชวังออกแถลงการณ์การสวรรคต สีดำก็เต็มมีดหมดไปทั้งแผ่นดินโดยไม่มีการนัดหมาย
ในวันที่ ๑๐ มิถุนายน เจ้าหน้าที่และแพทย์จากโรงพยาบาลจุฬาลงกรณ์ได้ทำการฉีดยารักษาสภาพพระบรมศพ ระหว่างการทำความสะอาดเพื่อเตรียมการฉีดยานั้น ได้พบบาดแผลที่พระปฤษฎางค์ (ท้ายทอย) ซึ่งเป็นบาดแผลที่ทะลุจากรูกระสุนปืนที่พระพักตร์บริเวณพระนลาฏ ทำให้เกิดกระแสวิพากษ์วิจารณ์ว่า ในหลวงถูกลอบปลงพระชนม์ เนื่องจากบาดแผลที่พบใหม่ไม่ตรงกับคำแถลงการณ์ที่ออกมาในตอนแรก และเนื่องจากบาดแผลที่พระปฤษฎางค์เล็กกว่าที่พระนลาฏ ซึ่งโดยปกติลักษณะบาดแผลรูเข้าจะมีขนาดเล็กกว่ารูออก จึงเกิดข่าวลือว่าอาจจะถูกยิงจากข้างหลัง กรมตำรวจได้ออกแถลงการณ์ว่าได้ตั้งประเด็นการสวรรคตไว้ ๓ ประเด็น คือ
๑.มีผู้ลอบปลงพระชนม์
๒.ทรงพระราชอัตวินิบาตกรรม (ปลงพระชนม์เอง)
๓.เป็นอุบัติเหตุ
ภายหลังการรัฐประหารเมื่อวันที่ ๘ พฤศจิกายน ๒๔๙๐ รัฐบาลใหม่ได้ทำการสืบสวนต่อ โดยพุ่งเป้าไปที่เป็นการลอบปลงพระชนม์ จากนั้นอัยการได้นำคดีขึ้นสู่ศาล ศาลชั้นต้นพิพากษาประหารชีวิตมหาดเล็ก ๑ ใน ๓ ที่ถูกฟ้อง ศาลอุทธรณ์พิพากษาประหารชีวิต ๒ ใน ๓ และศาลฎีกาพิพากษาประหารชีวิตทั้ง ๓ คน ในข้อหาลอบปลงพระชนม์
แม้กรณีสวรรคตจะถึงที่สุดโดยคำพิพากษาของศาลฎีกาแล้ว แต่ก็ยังไม่มีความกระจ่างชัดว่าใครอยู่เบื้องหลังกรณีสวรรคต และจำเลยที่ถูกตัดสินประหาร กระทำความผิดจริงหรือไม่ เพราะผู้พิพากษาศาลอุทธรณ์ท่านหนึ่งมีความเห็นแย้งว่า ควรจะยกฟ้องจำเลยทั้ง ๓ คน เพราะอาจเป็นอุบัติเหตุโดยพระองค์เอง
ด้วยพระมหากรุณาธิคุณที่มีต่อวงการแพทย์ ในปี พ.ศ. ๒๕๒๘ สมาคมศิษย์เก่าแพทย์จุฬาลงกรณ์ จึงได้รวบรวมทุนจากเงินบริจาคของศิษย์เก่าแพทย์จุฬาฯทุกรุ่น จัดสร้างพระบรมราชานุสาวรีย์ขึ้นที่หน้าตึกอานันทมหิดล คณะแพทยศาสตร์ จุฬาลงกรณ์มหาวิทยาลัย ในโรงพยาบาลจุฬาลงกรณ์ เพื่อเป็นการรำลึกถึงพระมหากรุณาธิคุณที่ทรงให้กำเนิดคณะแพทยศาสตร์ โรงพยาบาลจุฬาลงกรณ์ และเป็นการเฉลิมพระเกียรติยศให้รำลึกถึงพระองค์ทสืบไป
ส่วนปวงชนชาวไทย ต่างก็รำลึกถึงพระมหากรุณาธิคุณ รวมใจน้อมรำลึกถึงในหลวงรัชกาลที่ ๘ พระบาทสมเด็จพระปรเมนทรมหาอานันทมหิดล พระอัฐมรามาธิบดินทร สร้างพระบรมราชานุสาวรีย์ขึ้น ณ วัดสุทัศนเทพวรารามราชวรมหาวิหาร และถือเอาวันที่ ๙ มิถุนายนของทุกปี เป็น "วันอานันทมหิดล" ร่วมกันทำพิธีวางพวงมาลาถวายราชสักการะ ณ พระบรมราชานุสาวรีย์นี้ โดยหน่วยงานต่างๆทั้งภาครัฐและเอกชน จัดกิจกรรมบำเพ็ญประโยชน์เพื่อถวายพระราชกุศลเป็นประจำทุกปีตลอดมา
