โรคลำไส้แปรปรวนเป็นโรคที่ไม่ร้ายแรง และไม่ได้มีสาเหตุมาจากโรคร้ายแรง อย่างไรก็ตาม ปัจจุบันก็ยังไม่สามารถบอกสาเหตุของโรคนี้ได้อย่างแน่ชัด แต่มีข้อสันนิษฐานว่าเกิดจากสาเหตุดังนี้
การบีบตัวผิดปกติของลำไส้ใหญ่ หรืออาจเรียกว่าตะคริว ทำให้ลำไส้เกร็งตัวผิดปกติ (spastic colon) เกิดการบีบตัวอย่างรุนแรงจึงทำให้เกิดการปวดเกร็งลำไส้
ภาวะไวต่ออาหาร หรือภาวะย่อยอาหารบางอย่างได้ไม่ดี เป็นสาเหตุที่พบได้บ่อย อาจเกิดจากแพ้อาหาร หรือไวต่ออาหาร การจดบันทึกอาหารที่รับประทานอาจจะช่วยบอกถึงอาหารที่แพ้ได้
ลำไส้ไวความต่อความรู้สึกมากเกินไป เป็นความผิดปกติที่ไม่ได้มีโรค หรือการบีบตัวผิดปกติใด ๆ แต่ลำไส้ไวต่อความรู้สึกมากเกินไป
ความเครียดหรือภาวะทางจิตเวช เพราะภาวะเครียด กังวลใจ ทำให้ลำไส้รับความรู้สึกไวขึ้น เกิดการปวดขึ้นได้
เกิดจากการติดเชื้อในทางเดินอาหารและการติดเชื้ออื่น ๆ โดยมักพบอาการภายหลังจากมีการติดเชื้อ เช่น เชื้อไข้รากสาด หรือ เชื้อแบคทีเรียที่ทำให้เกิดอาหารเป็นพิษ แต่กลไกที่ทำให้เกิดภาวะนี้ยังไม่ทราบแน่ชัด
เกิดจากการใช้ยาบางชนิด