ณ บ้านพระอาทิตย์
ปานเทพ พัวพงษ์พันธ์
กรมการแพทย์แผนไทยและการแพทย์ทางเลือก ได้เผยแพร่ “รายงานสังเขปผลการใช้ยาฟ้าทะลายโจรในการรักษาผู้ป่วยโรคระบาดนี้” ในวารสารการแพทย์แผนไทยและการแพทย์ทางเลือก ฉบับไตรมาสแรก (มกราคม-เมษายน 2564) ซึ่งสรุปความได้ว่า
“ผู้ป่วยที่ไม่มีอาการหรืออาการน้อย 309 คน เมื่อได้รับฟ้าทะลายโจรติดต่อกัน 5 วัน จะหายป่วยได้ในวันที่ 1-5 และจะมีคนที่มีภาวะปอดอักเสบเพียง 3 คน คิดเป็นอัตราปอดอักเสบ 0.97%
ในขณะที่อีกกลุ่มหนึ่ง ผู้ป่วยที่ไม่มีอาการหรืออาการน้อยจำนวน 526 คน จะมีภาวะปอดอักเสบหรือต้องใส่ท่อช่วยหายใจ 77 คน คิดเป็นอัตราปอดอักเสบ 14.64%” [1]
สำหรับตัวเลขดังกล่าวนั้นมีนัยสำคัญทางสถิติหรือไม่นั้นรายงานฉบับดังกล่าวนี้ยังอธิบายเพิ่มเติมว่าข้อมูลดังกล่าวถือได้ว่าเป็นสถิติที่แสดงผลอย่างมีนัยสำคัญ ความว่า
“Number needed to treat = 7.32 หมายถึงการให้ยาฟ้าทะลายโจรในผู้ป่วยในโรคระบาดนี้ ทุกๆ 8 คน จะสามารถลดการเกิดเป็นภาวะปอดอักเสบ ได้ 1 คน และ RR = 0.057 (0.018-0.183) p < 0.001” [1]
แต่เมื่อวันที่ 8 สิงหาคม พ.ศ. 2564 ปรากฏว่าคณะวิจัยจากกรมการแพทย์แผนไทยและการแพทย์ทางเลือก กระทรวงสาธารณสุขร่วมกับนักวิชาการคณะหนึ่ง ได้ทำการถอนงานวิจัยอีกฉบับหนึ่งก่อนการตีพิมพ์ อันเป็นการศึกษาประสิทธิภาพและความปลอดภัยของฟ้าทะลายโจรสกัดในผู้ป่วยที่เป็น Covid-19 อาการไม่รุนแรง และเป็นการศึกษาเปรียบเทียบอย่างสุ่ม (Efficacy and safety of Andographis paniculata extract in patients with mild Covid-19: A randomized controlled trial)
โดยงานวิจัยดังกล่าวได้ถอนจาก medRᵪiv โดยทีมวิจัยเองด้วยเหตุผลที่ว่ามีความผิดพลาดในการวิเคราะห์ทางสถิติซึ่งสามารถทำให้เข้าใจผิดพลาดได้ (This manuscript has been noticed and error of statistical analysis which could be misleading) [2]
โดยในเวลาต่อมาวันที่ 9 สิงหาคม พ.ศ. 2564 แพทย์หญิงอัมพร เบญจพลพิทักษ์ อธิบดีกรมการแพทย์แผนไทยและการแพทย์ทางเลือก กระทรวงสาธารณสุข ได้อธิบายผ่านเว็บไซต์ไทยพีบีเอสความตอนหนึ่งว่า
“สำหรับผลการทดลอง พบว่าในกลุ่มได้รับสารสกัดฟ้าทะลายโจร จำนวน 29 คน ไม่พบอาการปอดอักเสบทั้งหมด แต่พบในกลุ่มยาหลอก 3 คนจาก 28 คน คิดเป็น 10.7% เมื่อคำนวณทางสถิติแล้ว มีค่านัยสำคัญทางสถิติที่ p=0.112 ในจุดนี้มีการคำนวณคลาดเคลื่อน ในการรายงานครั้งแรกทีมวิจัยคำนวณค่านัยสำคัญอยู่ที่ p=0.03”[3]
โดยแพทย์หญิงอัมพร เบญจพลพิทักษ์ ได้ระบุต่อว่าจะการปรับปรุงและส่งกลับไปตีพิมพ์ในวารสารเดิมต่อไป ความว่า
“ทีมวิจัยของไทยเป็นผู้ตรวจพบความผิดพลาดของสถิติหนึ่งจุดดังกล่าว และขอถอนงานวิจัยออกมาเอง ไม่ได้ถูกปฏิเสธหรือถูกส่งคืน กลับมาจากวารสารทางการแพทย์ และผลการวิจัยเนื้อหาเกือบทั้งหมดยังคงเป็นไปตามรายงานฉบับแรกที่ถอนกลับมา เมื่อได้ปรับปรุงตัวเลขดังกล่าวให้ถูกต้องแล้ว ก็จะส่งกลับไปตีพิมพ์ที่วารสารเดิมต่อไป”[3]
สำหรับค่า “นัยสำคัญทางสถิติ” นั้นในทางระเบียบวิธีวิจัยนั้นเป็นการใช้โปรแกรมสูตรคำนวณ โดยมีความหมายว่าถ้ามีนัยสำคัญนั้นจะต้องเหมือนการทดลอง 100 ครั้ง จะพบว่าโอกาสได้ผลลัพธ์เหมือนเดิมไม่น้อยกว่า 95 ครั้ง หรือโอกาสที่ผลจะไม่เหมือนเดิม 5 ครั้ง ตรงนี้เรียกว่าค่า p หรือ p-value จึงกำหนดว่าจะต้องน้อยกว่า 0.05 จึงจะถือว่ามีนัยสำคัญทางสถิติ
ปัญหาในประเด็นนี้จึงมีอยู่ว่า ถ้าเป็นการคำนวณผิดค่า p-value จาก 0.03 ซึ่งมีความหมายว่าน้อยกว่า 0.05 ซึ่งแปลว่ามีนัยสำคัญ ซึ่งความจริงแล้วเมื่อคำนวณถูกต้องเป็นค่า p-value =0.112 แปลว่าเกินกว่า 0.05 แปลว่าแตกต่างกันแต่ไม่มีนัยสำคัญทางสถิติ
มีคำถามอยู่ว่างานระดับที่ป้อนข้อมูลและใช้การคำนวณโดยโปรแกรมเช่นนี้ เกิดความผิดได้อย่างไร? จนถึงขั้นแปลผลผิดจากแตกต่างอย่างมีนัยสำคัญทางสถิติ กลายเป็น แตกต่างกันแต่ไม่มีนัยสำคัญทางสถิติ
โดยการแถลงข่าวในครั้งนั้นแพทย์หญิงอัมพร เบญจพลพิทักษ์ ไม่ได้ระบุว่า “ใครเป็นผู้คำนวณคลาดเคลื่อน” แต่ในทีมผู้วิจัยที่ทำหน้าที่คำนวณอาจจะเข้าใจผิดหรือถูกว่าคำแถลงนี้กำลังกล่าวถึงใครที่ทำให้เกิดเรื่องใหญ่เช่นนี้
ต่อมาเมื่อวันที่ 10 สิงหาคม 2564 เฟซบุ๊กของ Ramathibodi Clinical Epidemiology & Biostatistics หรือ ภาควิชาระบาดวิทยาคลินิกและชีวสถิติ คณะแพทยศาสตร์โรงพยาบาลรามาธิบดี ได้โพสต์ข้อความของ ศาสตราจารย์ ดร.อัมรินทร์ ทักขิญเสถียร หัวหน้าภาควิชาระบาดวิทยาคลินิกและชีวสถิติ คณะแพทยศาสตร์โรงพยาบาลรามาธิบดี มหาวิทยาลัยมหิดล อธิบายในหัวข้อ “ความจริงที่ต้องชี้แจง ประเด็นการถอนงานวิจัยฟ้าทะลายโจร” ความตอนหนึ่งว่า
“ ทางภาควิชาระบาดวิทยาคลินิกและชีวสถิติ คณะแพทยศาสตร์โรงพยาบาลรามาธิบดี ได้เข้าไปเกี่ยวข้องงานวิจัยดังกล่าว เนื่องจาก ศ.พญ.สยมพร ศิรินาวิน อดีตหัวหน้าหน่วยระบาดวิทยาคลินิก ได้ขอความช่วยเหลือในการวิเคราะห์ข้อมูล เพราะทีมผู้วิจัยไม่มีความเชี่ยวชาญในด้านนี้ ได้มีการประชุมรับฟังวัตถุประสงค์ และรูปแบบวิธีวิจัย ซึ่งได้ทำเสร็จเรียบร้อยแล้ว
และทางเราได้ทักท้วงเรื่องระเบียบวิธีวิจัยที่พอแก้ไขได้ ณ เวลานั้น โดยเฉพาะการวินิจฉัยภาวะปอดอักเสบที่อาจเน้นหรือต่างเวลากันระหว่างสองกลุ่ม และได้แนะนำให้ผู้วิจัยทบทวนรวมถึงตรวจสอบความถูกต้องของการวินิจฉัยดังกล่าว เพื่อลดความเอนเอียงในการวัดตัวผลลัพธ์ที่ทำต่างเวลากันระหว่างสองกลุ่ม เหล่านี้จะช่วยให้ข้อมูลมีความเหมาะถูกต้องมากขึ้น รวมทั้งเรื่องการขออนุมัติทำวิจัยในคนให้ถูกต้อง
ต่อมาผู้วิจัยได้ยืนยันว่าได้ตรวจสอบข้อมูลอย่างถูกต้องแล้ว ทางเราได้ทำหน้าที่ตามที่ร้องขอ และได้ย้ำกับผู้วิจัยว่าความถูกต้องของข้อมูลเป็นเรื่องที่สำคัญยิ่ง สถิติไม่สามารถช่วยให้ผลออกมาดีได้หากข้อมูลไม่ถูกต้อง ได้วิเคราะห์ข้อมูลตามหลักการทั่วไปของการศึกษาแบบสุ่มควบคุม โดยเปรียบเทียบลักษณะทั่วไปของผู้ป่วย ตลอดจนอัตราการเกิดปอดอักเสบระหว่างทั้งสองกลุ่ม (pneumonia) ที่ตอบวัตถุประสงค์ของงานวิจัยนี้ พบว่า เกิดภาวะปอดอักเสบ 10.7% และ 0% ในกลุ่มควบคุม และกลุ่มฟ้าทะลายโจรตามลำดับ แต่เมื่อเปรียบเทียบทางสถิติโดยใช้ Fisher’s exact พบว่าภาวะปอดอักเสบของทั้งสองกลุ่ม ไม่ต่างกันในทางสถิติ ที่ค่า p = 0.112 ในขณะที่ผู้วิจัยสรุปในรายงานว่า อัตราการเกิดปอดอักเสบต่างกันอย่างมีนัยสำคัญทางสถิติที่ p=0.03
อย่างไรก็ตาม ขนาดผลการรักษาที่ต่างกันถึง 10.7% (ช่วงเชื่อมั่น 95% = -22.2%, 0.7%) น่าจะมีนัยสำคัญทางคลินิก (Clinical significance) ถึงแม้ไม่มีนัยสำคัญทางสถิติ ซึ่งขึ้นกับขนาดตัวอย่างมากๆ
และบ่อยครั้งที่การศึกษาที่มีตัวอย่างขนาดใหญ่ได้ขนาดผลการรักษาขนาดเล็กมาก ที่มีนัยสำคัญทางสถิติ (Statistical significance) แต่ไม่มีนัยสำคัญทางคลินิก ดังนั้นเราควรพิจารณาผลการศึกษานี้ ประกอบกับผลข้างเคียงของยาฟ้าทะลายโจร เช่น พิษต่อตับหรือไต ความสามารถเข้าถึงยา ที่ผลิตได้เองในประเทศไทย ตลอดจนราคายาที่ไม่แพง มากกว่าให้ความสนใจไปที่นัยสำคัญทางสถิติ
ทีมนักสถิติของภาควิชาฯ ได้ทำการวิเคราะห์ข้อมูล และแนะนำการแปลผล พร้อมทั้งส่งผลการวิเคราะห์ข้อมูลให้กับผู้วิจัย โดยเป็น print out ของโปรแกรมสถิติ STATA ซึ่งมีผลการวิเคราะห์หลากหลาย รวมทั้งตาราง 2x2 ของการเปรียบเทียบ Fisher’s exact test นี้ด้วย และได้ย้ำผู้วิจัยแล้วว่าให้ใช้ค่าไหนสาหรับวัตถุประสงค์ต่างๆ แต่เกิดความผิดพลาดที่ผู้วิจัยได้หยิบผลค่า p-value ของการวิเคราะห์อื่นที่ไม่ใช่การเปรียบเทียบเทียบอัตราการเกิดภาวะปอดอักเสบ เรารู้สึกเสียใจอย่างยิ่ง ในความผิดพลาดครั้งนี้ และขออภัยมา ณ ที่นี้ด้วย
อย่างไรก็ตาม ทางภาควิชาฯเห็นว่า เราไม่ได้วิเคราะห์ข้อมูลผิด แต่เป็นความไม่รู้และทำงานไม่เป็นระบบ หากทีมนักวิจัยช่วยกันตรวจสอบรายงานอย่างถี่ถ้วนจะไม่เกิดเหตุการณ์เช่นนี้
ประกอบกับ ทีมของภาควิชาฯ ไม่ได้มีส่วนร่วมในการผลิตรายงาน อาจมีการถามบ้างอย่างประปรายในระหว่างเขียน แต่ไม่ได้ตรวจสอบความถูกต้องก่อนส่งตีพิมพ์ เนื่องจากทางทีมวิจัยไม่ได้ส่งมาให้ตรวจสอบ
ดังนั้นผู้วิจัยไม่ควรอย่างยิ่ง ที่ได้(อ้าง)ให้เหตุผลว่ามีความผิดพลาดในการวิเคราะห์ทางสถิติ ทำความเสียหายให้กับภาควิชาฯตลอดจนคณะฯ และอยากเห็นความรับผิดชอบของผู้วิจัย ในการให้ข่าวตามความเป็นจริง ขอชื่นชมที่ผู้วิจัยขอ (ไม่ใช่ถูก) ถอนงานวิจัยออกจาก medRᵪiv จะชื่นชมมากขึ้นหากแจ้งเหตุผลให้เหมาะสม เช่นมีความผิดพลาดในการรายงานผล จะทำให้บรรยากาศต่างๆ ดีขึ้น และหาแนวทางร่วมกันในการแก้ไขต่อไป”[4]
อย่างน้อยที่สุด ศาสตราจารย์ ดร.อัมรินทร์ ทักขิญเสถียร ก็ยอมรับว่า
“ขนาดผลการรักษาเรื่องปอดอักเสบที่ต่างกันถึง 10.7% (ช่วงเชื่อมั่น 95% = -22.2%, 0.7%) น่าจะมีนัยสำคัญทางคลินิก (Clinical significance) ถึงแม้ไม่มีนัยสำคัญทางสถิติ ซึ่งขึ้นกับขนาดตัวอย่างมากๆ” [4]
ในการวิจัยลักษณะเช่นนี้ ระเบียบวิธีวิจัยนั้นมีความสำคัญอย่างยิ่ง โดยเฉพาะการวิจัยแบบสุ่มที่กลุ่มตัวอย่างที่เลือกนั้นมีอาจข้อจำกัดที่ไม่เหมือนกับกลุ่มตัวอย่างประชากรที่แท้จริง
โดยเฉพาะอย่างยิ่งโรคระบาดที่เกิดขึ้นนี้มีช่วงอายุของผู้สูงวัยมีอัตราการเสียชีวิตและความรุนแรงของโรคมากกว่าคนที่อายุน้อยกว่า ด้วยข้อจำกัดการวิจัยนี้ที่เลือกกลุ่มประชากรอายุ 39 + 11 ปี โดยจำกัดลักษณะดัชนีมวลกาย อาจจะไม่สะท้อนกลุ่มความแตกต่างและรุนแรงของโรคที่มีนัยยสำคัญที่สุดทางสถิติก็ได้เช่นกัน
ทำยังไม่สำเร็จ วิจัยยังไม่บรรลุเป้าหมาย ก็ถอนออกมาและเดินหน้าแก้ไขต่อไป
และขอแสงความเห็นด้วยกับศาสตราจารย์ ดร.อัมรินทร์ ทักขิญเสถียรที่ว่า
“เราควรพิจารณาผลการศึกษานี้ ประกอบกับผลข้างเคียงของยาฟ้าทะลายโจร เช่น พิษต่อตับหรือไต ความสามารถเข้าถึงยา ที่ผลิตได้เองในประเทศไทย ตลอดจนราคายาที่ไม่แพง มากกว่าให้ความสนใจไปที่นัยสำคัญทางสถิติ”[4]
โดยเฉพาะอย่างยิ่งการใช้โดสที่สูงในรูปของ “สารสกัด” ฟ้าทะลายโจรที่มีแอนโดรกราโฟไลด์มากถึง 180 มิลลิกรัมต่อวัน ควรจะหาหนทางในการเปรียบเทียบกับ “ผงบดหยาบ”ฟ้าทะลายโจรที่มีการใช้สารแอนโดรกราโฟไลด์น้อยกว่า 180 มิลลิกรัมต่อวัน และมีการหายป่วยเป็นจำนวนมากอยู่ในขณะนี้ (ทั้งที่เรือนจำ, วัดสะพาน, อำเภอแม่ริม ฯลฯ) ก็อาจจะมีผลข้างเคียงน้อยกว่า หรือเป็นยาที่ไม่แพง ซึ่งประชาชนสามารถผลิตพึ่งพาตัวเองได้ และเป็นประโยชน์ต่อประชาชนโดยภาพรวมมากว่าหรือไม่?
ด้วยความปรารถนาดี
ปานเทพ พัวพงษ์พันธ์
คณบดีสถาบันแพทย์แผนบูรณาการและเวชศาสตร์ชะลอวัย มหาวิทยาลัยรังสิต
อ้างอิง
[1] อัมพร เบญจพลพิทักษ์ และคณะ กรมการแพทย์แผนไทยและการแพทย์ทางเลือก กระทรวงสาธารณสุข, รายงานสังเขปผลการใช้ยาฟ้าทะลายโจรในการรักษาผู้ป่วย Covid-19, วารสารการแพทย์แผนไทยและการแพทย์ทางเลือก, ปีที่ 19 ฉบับที่ 1, มกราคม-เมษายน 2564, หน้า 229-233
https://www.dtam.moph.go.th/E-Book/DTAM_Journal/DTAM_Journal_19-1/index.html
[2] Kulthanit Wanaratna, Pornvimol Leethong, Nitapha Inchai, Wararath Chueawiang, Pantitra Sriraksa, Anutida Tabmee, Sayomporn Sirinavin,
Efficacy and safety of Andrographis paniculata extract in patients with mild COVID-19: A randomized controlled trial, medRᵪiv, (WITHDRAWN)
https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2021.07.08.21259912v2?fbclid=IwAR2iI3ZrVn2DEOCAwEu_rOHEZ1BXT4DrPHZTo27HeNVqzWCGjFRr4PnFdvs
[3] Thai PBS, ไขปม! ถอนงานวิจัย “ฟ้าทะลายโจร” รักษาโควิดเหตุคำนวณเลขผิด, 9 สิงหาคม พ.ศ. 2564, เผยแพร่เวลา 13.57 น.
https://liff.line.me/1454988218-NjbXbq18/v2/article/6kYn09?utm_source=copyshare
[4] เฟสบุ๊คของ Ramathibodi Clinical Epidemiology & Biostatistics, ภาควิชาระบาดวิทยาคลินิกและชีวสถิติ คณะแพทยศาสตร์โรงพยาบาลรามาธิบดี, ความจริงที่ต้องชี้แจง ประเด็นการถอนงานวิจัยฟ้าทะลายโจร, 10 สิงหาคม 2564
https://m.facebook.com/170705936309299/posts/4295648967148288/?d=n