หลังจากเหตุการณ์ระทึกขวัญที่คฤหาสต์สเปนเซอร์ สตาร์สถูกสั่งพักงานถาวร และเหล่าสมาชิกที่เหลือรอดจากเหตุการณ์ครั้งนั้นสาบสูญไป
ไม่นานหลังจากนั้น แคลร์ เรดฟีลด์ น้องสาวของ คริส เดินทางมาที่แรคคูนซีตี เพื่อตามหาพี่ชายที่จู่ๆ ขาดการติดต่อ
ลีออน เอส. เคนเนดี ตำรวจใหม่ถอดด้าม เดินทางมาทำงานวันแรกที่แรคคูนซีตี แล้วก็พบกับมหานครแห่งความตาย สิ่งที่ทั้งสองพบเจอที่นั่นเหมือนกับหลุดออกมาจากฝันร้าย เมืองรกร้าง โทรศัพท์ถูกตัดขาด คนตายพากันลุกขึ้นมาพร้อมกับความหิวกระหายในเนื้อมนุษย์ ความพยายามจะเก็บตัวอย่างเชื้อไวรัสตัวใหม่ของอัมเบรลลาเกิดความผิดพลาด ไวรัสแพร่กระจายออกไปเป็นวงกว้าง และเปลี่ยนประชากรแทบทั้งเมืองให้เป็นซอมบี้
โอกาสรอดเดียวของแคลร์และลีออน คือ หลบเข้าไปในที่ทำการกรมตำรวจแรคคูน เพื่อหาทางหนีออกนอกเมือง แต่ที่นั่นอาจไม่ใช่ที่ที่ปลอดภัยเหมือนที่คาดไว้