“หมอดื้อ”เผยยานอนหลับบางชนิดจะช่วยสมองเสื่อมได้หรือไม่?

นพ.ธีระวัฒน์ เหมะจุฑา ผู้อำนวยการศูนย์วิทยาศาสตร์สุขภาพโรคอุบัติใหม่ คณะแพทยศาสตร์ จุฬาลงกรณ์มหาวิทยาลัย โพสต์เฟซบุ๊ก ระบุว่า ยานอนหลับบางชนิดจะช่วยสมองเสื่อมได้หรือไม่?

ตลอดระยะเวลาที่ผ่านมาเราได้รับทราบและเรียนรู้ว่ามีอะไรบ้างที่ควรทำและไม่ควรทำ ตั้งแต่เรื่องการกินอาหาร ชนิดของอาหารและยาที่ไม่ควรใช้โดยเฉพาะที่เป็นเพียงยาที่บรรเทาอาการรักษาปลายเหตุและเมื่อใช้ไปนาน จะเกิดผลร้ายรวมทั้ง เมื่อไปควบรวมกับยาตัวอื่นจะเกิดปรากฏการณ์หายนะทางสุขภาพ หัวใจวายอัมพฤกษ์ เส้นเลือดตันอาการทางสมอง ตัวอย่างเช่นการคั่ง ของสารซีโรโทนิน เป็นต้น

และนอกจากนั้นยาที่เคยใช้กันมานานที่เราเรียกว่ายาบ้านๆ ยาเบาหวาน metformin และ thiazolidinediones กลับมีภาษีดีกว่า ยารุ่นใหม่ที่ราคาแพง ทั้งนี้โดยที่นอกจากคุมเบาหวานได้แล้วยังลดความเสี่ยงของการเกิดสมองเสื่อมได้อีกด้วย

และเลยไปถึงยาลดความดัน ที่อยู่ในกลุ่ม กระตุ้นตัวรับ AT II โดยที่ยาเหล่านี้ยังใช้ได้ผลดีในการควบคุมความดัน หมดสิทธิบัตรราคาถูก และยังสามารถลดความเสี่ยงของสมองเสื่อมได้

เหล่านี้สามารถหาได้ในคอลัมน์สุขภาพหรรษาโดยหมอดื้อ หนังสือพิมพ์ไทยรัฐ

ในตอนที่ผ่านมาเราได้กล่าวถึงการป้องกันชะลอและรักษาโรคสมองเสื่อมโดยใช้ยาแก้ไอ ละลายเสมหะที่ชื่อว่า ambroxol

และในตอนนี้จะมียาอีกกลุ่มซึ่งแท้จริงแล้วเป็นยานอนหลับแต่เป็นกลุ่มพิเศษที่ไม่ได้ใช้กันแพร่หลายอย่างในตระกูลของ benzodiazepine หรือกลุ่ม melatonin ซึ่งไม่มีผลในการช่วยเรื่องสมองเสื่อมแม้แต่ melatonin เองก็ตาม
และในกลุ่มแรกนั้นยังสุ่มเสี่ยงกับการติดยา หยุดไม่ได้จนกระทั่งถึงต้องเพิ่มปริมาณขึ้นไปเรื่อยๆ

กลุ่มใหม่ที่ว่านี้ จัดอยู่ในตระกูลต้าน Orexin โดยที่เป็นไปได้ว่าการที่หลับลึกโดยตัวของมันเองแล้วก็ทำให้ระบบระบายขยะในสมองที่เรียกว่า glimphatic system ซึ่งคล้ายกับระบบน้ำเหลืองและเอาขยะไปทิ้งนอกสมองโดยผ่านทางเส้นเลือด ทำงานได้ดีขึ้น

กลุ่มที่ทำการศึกษา เรื่องยานอนหลับประเภทพิเศษนี้ มาจากคณะทำงานทางด้านสมองและประสาทวิทยา ของ Washington University school of medicine St. Louis โดยรายงานในวารสาร ทางการของสมาคมประสาทวิทยาของอเมริกา (American Neurological Association) คือ Ann Neurology ในปี 2023 นี้เอง

การประเมินว่ายาได้ผลหรือไม่ มีการเจาะจงในการดูระดับของสารโปรตีนที่เกี่ยวพันทำให้เกิด อัลไซเมอร์ ทั้ง Amyloid beta ซึ่งเสมือนตกตะกอนคลั่ก อยู่นอกเซลล์ประสาท (insoluble extra cellular plaque) และมีโปรตีนที่ผิดปกติอยู่ในเซลล์สมองที่เรารู้จักกันในนามของ Neurofibrillary tau tangles จากการที่โปรตีนทาว ( Tau ) ซึ่งเป็น ส่วน microtubule ที่ทำให้เซลล์คงรูปร่างและโครงสร้างได้ กลายเป็น phosphorylated tau (p-tau) สะสม จนเห็นเป็น paired helical filaments และ เหล่านี้นำไปสู่การแปรปรวนของการทำงานของเซลล์สมอง เซลล์ตายและทำให้เกิดอาการทางสมองรุนแรงขึ้นเรื่อยๆจนกระทั่งคนป่วยเสียชีวิต

โปรตีนทาว จะมีการ phosphorylate และ dephosphorylate โดยเอ็นไซม์ kinases (เช่น CDK5 GSK-3beta) และ phosphatases ได้หลากหลายตำแหน่ง เช่น T181 (threonine) S202(serine) และ T217

p-tau ที่มี phosphorylation sites ต่างๆกัน พบว่ามีความสัมพันธ์กับการเกิดความผิดปกติและรอยโรคหรือพยาธิสภาพในสมอง ตั้งแต่การเกิดตะกรัน amyloid การที่ เซลล์สมองมีเมตาบอลิซึมลดลง และจนกระทั่งฝ่อตาย

โดยการศึกษานี้มีการวัดตัว pTau ต่างๆ (tau phosphosite) และปรับเข้าเทียบเคียงกับ Tau ทั้งนี้เพื่อให้สามารถใช้เป็นมาตรฐานเดียวกัน ในการวัดปริมาณในระยะเวลาที่ต่างกัน

สำหรับยานอนหลับนี้ที่ออกฤทธิ์ต้าน Orexin และเป็นเป้าหมายที่สำคัญในการพัฒนายารักษา

ทั้งนี้โดยที่ Orexin เป็น โปรตีนหรือ neuropeptide ที่กระตุ้นตื่นและมีหลักฐานเพิ่มขึ้นเรื่อยๆว่า มีความเกี่ยวพันกับการเกิดพยาธิสภาพของอัลไซเมอร์
หนูที่ปรับแต่งพันธุกรรมให้เกิดโรคสมองเสื่อมนี้ ถ้ากำจัดยีนที่ควบคุม Orexin ออก ปรากฏว่าพยาธิสภาพของ amyloid ลดลงอย่างมาก และเมื่อให้ยานอนหลับ dual Orexin antagonist ชื่อ Almorexant จะทำให้ลดปริมาณของ โปรตีน soluble amyloid beta ลงไปได้ และเมื่อให้ต่อเนื่องไปนานแปดสัปดาห์จะพบว่ามีการสะสมของ โปรตีน amyloid ที่ผิดปกติลดลง

ในคนป่วย อัลไซเมอร์เองนั้น ก็ยังพบว่าระดับของ Orexin-A ใน น้ำไขสันหลัง จะสัมพันธ์กับปริมาณของ Abeta p-tau และคนที่เป็นโรคหลับกลางอากาศ narcolepsy โดยมี Orexin น้อย กลับมีปริมาณของ Abeta tau และ p-tau ลดลงในน้ำไขสันหลัง ตลอดจนเมื่อทำ PET scan amyloid ก็มีการสะสมของโปรตีนนี้ลดลงด้วย

จากหลักฐานเหล่านี้ชี้ชวนว่าการขัดขวาง Orexin น่าที่จะ มีประโยชน์ในการลดพยาธิสภาพในสมอง โดยเฉพาะในส่วนที่เกี่ยวข้องกับโปรตีน amyloid แต่ทั้งนี้จะมีผลต่อ โปรตีน tau หรือไม่อย่างไรยังไม่เป็นที่ทราบแน่ชัด

ทั้งนี้ถ้าพบว่ายาตัวนี้สามารถยับยั้งได้ ทั้งการเกิด soluble tau p-tau ตลอดจนไปถึงพยาธิสภาพที่เกี่ยวข้องกับโปรตีนทาวที่ผิดปกติ ยาตัวนี้หรือกลุ่มนี้ จะกลายเป็นยอดปรารถนาอีกตัว สำหรับการป้องกันชะลอและรักษาอัลไซเมอร์ โดยที่ยากลุ่มนี้ ที่ สำนักอาหารและยาของสหรัฐรับรองให้ใช้ในโรคนอนไม่หลับไปแล้ว ตัวแรก คือ suvorexant และนำมาใช้ในการศึกษาวิจัยเพื่อพิสูจน์ว่ายาจะมีประโยชน์หรือไม่

กลุ่มศึกษามีทั้งหมด 38 รายด้วยกันและตรวจต้นทุนทางสมองไม่พบความผิดปกติว่ามีสมองเสื่อมใดๆ โดยค่า MMSE อยู่ที่ 27 หรือมากกว่า อาสาสมัครจำนวน 13 รายได้ยาหลอก อีก 13 รายได้ยาในขนาด 10 มิลลิกรัมและอีก 12 รายได้ยาในขนาด 20 มิลลิกรัม

ถ้าดูเผินๆเหมือนกับว่าจำนวนของอาสาสมัครที่ทำการศึกษาจะมีจำนวนน้อย
แต่ทั้งนี้ ทั้งหมดมีการ สอดท่อเพื่อเก็บน้ำไขสันหลังไว้ตลอดจนกระทั่ง จบการศึกษาที่ 36 ชั่วโมง โดยมีการเก็บน้ำไขสันหลัง 6 ซีซี ทุก 2 ชั่วโมง

ในระหว่างการศึกษานี้จะมีการประเมินระยะเวลาของการนอนหลับ ประสิทธิภาพของการนอน ระยะเวลาของการนอนในระดับที่สองและที่สาม (non-REM 2 และ 3 ) และการนอนที่มีการเคลื่อนไหวของลูกตา (REM sleep)

ขนาดของยาที่ 10 มิลลิกรัมและ 20 มิลลิกรัมดูจะไม่มีผลในระยะเวลาของการนอนหรือประสิทธิภาพของการนอน และระยะเวลาของการนอนใน non-REM และ REM

แต่พบว่าปริมาณของ pT181/T181 ลดลงโดยเฉพาะเมื่อได้รับยาในขนาด 20 มิลลิกรัมและแม้ว่า ปริมาณดูจะสูงขึ้นเมื่อยาหมดฤทธิ์แต่เมื่อให้ยาในครั้งต่อไปปริมาณก็ลดลง (แต่ โปรตีนทาวตัวอื่น ไม่เปลี่ยนแปลง)

และเช่นเดียวกัน เมื่อพิจารณาถึงระดับของ Abeta ในน้ำไขสันหลัง ก็มีระดับลดลงทั้ง Abeta 38 40 และ 42 และระดับสูงขึ้นเมื่อหมดฤทธิ์ยาและลดลงเมื่อได้ยามื้อต่อไป

การศึกษานี้น่าจะถือว่าเป็นรายงานแรก ที่มีการวัดระดับของโปรตีนต่างๆอย่างต่อเนื่องเป็นเวลานานถึง 36 ชั่วโมง และมีการวิเคราะห์โปรตีนชนิดต่างๆอย่างครบถ้วน

ผลกระทบของการนอนไม่ดี มีรายงานมาก่อนหน้า หลายรายงานด้วยกัน โดยพบว่าถ้านอนไม่ดีแล้วจะมีระดับของ soluble Abeta 38 40 42 และ T181 S202 T217 เพิ่มขึ้นประมาณ 30 ถึง 50% โดย ค่า pT217/T217 เพิ่มขึ้นแต่ pS202/S202 ลดลง และ pT181/T181 ไม่เปลี่ยนแปลง

ข้อแตกต่างของระดับโปรตีนต่างๆในรายงานนี้ ซึ่งไม่เหมือนกับรายงานก่อนหน้านั้น อาจจะมีความเกี่ยวเนื่องกับสภาพของ โปรตีนทาว ที่มีการเปลี่ยนแปลงตลอดเวลา และอาจเกี่ยวเนื่องกับผลของยาด้วย

ระบบ Orexin นั้น ออกแบบมาจับกับ ตัวรับที่หนึ่งและที่สองซึ่งส่งผล มายังเอนไซม์ต่างๆกัน ทั้ง MAPK และ ERK โดย MAPK จะมีผลต่อการเกิด T181 S202 T217
ทั้งนี้ยังมีความเป็นไปได้ว่ายาที่ใช้ในการศึกษานี้น่าที่จะปรับเปลี่ยน kinase pathway และมีผลต่อ T181 รวมทั้งการที่ 181 มีปริมาณมากที่สุดอยู่แล้ว

รายละเอียดต่างๆ เหล่านี้เป็นข้อพิสูจน์ว่า ยามีผลต่อการปรากฏตัวของโปรตีนต่างๆซึ่งเกี่ยวพันกับการเกิดโรคสมองเสื่อม อย่างไรก็ตามคงจะต้องมีการศึกษาในระยะยาวทั้งในคนปกติและในคนที่มีความผิดปกติไปแล้วไม่ว่าอาการจะออกหรือยังไม่ออกมาให้เห็น โดยที่ถ้าสามารถขัดขวางการเกิดสะสมของโปรตีนเหล่านี้ได้จะเป็นการพิชิต กลไกสมองเสื่อมได้อีก โดยสามารถควบรวมกับยาที่ออกฤทธิ์ที่กลไกอื่น