เอเอฟซี ประกาศให้การแข่งขันฟุตบอลเอเอฟซี แชมเปี้ยนส์ ลีก 2021 รอบแบ่งกลุ่ม ได้จัดการแข่งขันแบบมีเจ้าภาพ ให้แต่ละกลุ่มเล่นที่สนามกลาง เนื่องจากการแพร่ระบาดของไวรัสโควิด-19
โดยให้การแข่งขัน ตั้งแต่รอบ 8 ทีมสุดท้าย, รอบรองชนะเลิศ และรอบชิงชนะเลิศ จะเป็นการแข่งขันแบบนัดเดียวรู้ผล ทำการแข่งขันที่สนามกลาง แบ่งตามโซนตะวันตกและตะวันออก
สำหรับกำหนดการแข่งขันฟุตบอล เอเอฟซี แชมเปี้ยนส์ลีก ฤดูกาล 2021 รอบน็อคเอาท์ มีโปรแกรมดังนี้
รอบ 16 ทีมสุดท้ายแข่งขัน วันที่ 29-31 สิงหาคม 2564
รอบ 8 ทีมสุดท้ายแข่งขัน วันที่ 16-17 ตุลาคม 2564
รอบรองชนะเลิศแข่งขัน วันที่ 19-20 ตุลาคม 2564
รอบชิงชนะเลิศแข่งขัน วันที่ 23 พฤศจิกายน 2564 (แข่งขันในประเทศโซนตะวันตก)