โปรตุเกส เป็นชาวตะวันตกชาติแรกที่เข้ามาบุกเบิกในย่านตะวันออก และทำสัญญาทางพระราชไมตรีกับกรุงศรีอยุธยาใน พ.ศ.๒๐๖๐ สมัยสมเด็จพระรามาธิบดีที่ ๒ จากนั้นก็เข้ามาค้าขายอยู่ในเมืองไทย ในสมัยสมเด็จพระไชยราชาธิราช มีชาวโปรตุเกสนำปืนไฟมาเป็นทหารอาสาในสงครามไทย-พม่าครั้งแรกที่เมืองเชียงกรานใน พ.ศ.๒๐๘๑
ด้วยความดีความชอบในครั้งนี้ สมเด็จพระไชยราชาจึงพระราชที่ดินตำบลบ้านดิน ริมแม่น้ำเจ้าพระยาฝั่งตะวันตก เหนือปากคลองตะเคียน ให้พวกโปรตุเกสตั้งบ้านเรือนอาศัย และพระราชทานอนุญาตให้สร้างโบสถ์เพื่อประกอบศาสนากิจได้ ซึ่งก็คือบริเวณที่เรียกว่า “หมู่บ้านโปรตุเกส”ในปัจจุบัน
โบสถ์โปรตุเกสแห่งนี้ จึงถือได้ว่าศาสนาคริสต์ นิกายโรมันคาธอลิก ได้ลงรากปักฐานเป็นครั้งแรกในเมืองไทย
ต่อมาในรัชกาลสมเด็จพระนเรศวรมหาราช ราว พ.ศ.๒๑๔๑ ฮอลันดาได้เข้ามา และในราว พ.ศ.๒๑๕๕ อังกฤษก็มาถึง ทั้งฮอลันดาและอังกฤษนับถือศาสนาคริสต์นิกายโปรแตสแตนต์ที่ตั้งขึ้นใหม่ และเป็นอริกับนิกายคาธอลิกในยุโรป ฮอลันดากับอังกฤษจึงร่วมกันชิงบ้านเมืองและธุรกิจของโปรตุเกสในภาคตะวันออกจนโปรตุเกสอ่อนกำลังลง
ในรัชสมัยสมเด็จพระเอกาทศรถ ฮอลันดาได้เข้าเป็นทหารอาสา มีความดีความชอบได้รับพระราชทานที่อยู่อาศัยริมแม่น้ำเจ้าพระยาฝั่งตะวันออก ใกล้ปากน้ำแม่เบี้ย ตรงข้ามกับหมู่บ้านโปรตุเกส แต่ก็ไม่มีหลักฐานว่าพวกฮอลันดาได้สร้างโบสถ์ขึ้น
ในรัชสมัยสมเด็จพระนารายณ์มหาราช โป๊ปได้ออกคำสั่งไปยังสังฆราชในฝรั่งเศส ให้มาเผยแพร่ศาสนาในตะวันออก และกลุ่มแรกได้เดินทางมาถึงไทยในเดือนสิงหาคม พ.ศ.๒๒๐๕ ซึ่งบาทหลวงลาม๊อต ลำแบต์ หนึ่งในกลุ่มนี้ได้เขียนรายงานไปยังสังฆราชว่า
“ข้าพเจ้าเชื่อว่าในโลกนี้จะหาเมืองไหนที่จะมีศาสนามากอย่าง และที่อนุญาตให้ปฏิบัติตามศาสนานั้นๆได้ เท่ากับเมืองไทยเห็นจะหาไม่ได้แล้ว พวกที่ไม่ได้ถือศาสนาคริสเตียนก็ดี พวกเข้ารีตก็ดี พวกมหะหมัดก็ดี ซึ่งแยกกันออกเป็นคณะเป็นหมู่ ก็ปฏิบัติการศาสนาตามลัทธิของตัวได้ทุกอย่างโดยไม่มีข้อห้ามปรามกีดขวางอย่างใดเลย พวกชาวโปรตุเกส อังกฤษ ฮอลันดา จีน ญี่ปุ่น มอญ เขมร แขกมะละกา ญวน จาม และชาติอื่นๆอีกหลายชาติ ก็มาตั้งบ้านเรือนอยู่ในเมืองไทย พวกเข้ารีตลัทธิคาธอลิกมีอยู่ประมาณ ๒๐๐๐ คน คนเหล่านี้โดยมากเป็นชาวโปรตุเกส ซึ่งได้ถูกไล่มาจากอินเดีย จึงได้หนีเข้ามาอาศัยอยู่ในเมืองไทย และได้ตั้งบ้านเรือนอยู่เป็นหมู่บ้านหนึ่งต่างหาก พวกโปรตุเกสเข้ารีตเหล่านี้มีวัดเข้ารีตอยู่ ๒ วัด วัด ๑ นั้นอยู่ในความปกครองของบาทหลวงคณะเยซุอิต อีกวัด ๑ นั้นอยู่ในความดูแลของบาทหลวงคณะเซนต์โดมีนิก บาทหลวงทั้ง ๒ คณะนี้และพวกเข้ารีตทั้งหลาย ก็ปฏิบัติการศาสนาได้ทุกอย่างดุจจะอยู่ในเมืองโกอาเหมือนกัน”
เมืองโกอา หรือเมืองกัว อยู่ในอินเดีย เป็นเมืองขึ้นของโปรตุเกสซึ่งยึดครองเมืองนี้กว่า ๔๕๐ ปี
ในสมัยสมเด็จพระนารายณ์นี้ บาทหลวงฝรั่งเศสมีบทบาททางการเมืองและการทูตของไทยมาก นอกจากลงรากปักฐานนิกายโรมันคาธอลิกอย่างมั่นคงในเมืองไทยแล้ว ยังมีความพยายามอย่างยิ่งยวดจากพระเจ้าหลุยส์ที่ ๑๔ ที่จะเปลี่ยนศาสนาสมเด็จพระนารายณ์มหาราชให้ได้ แต่พระองค์ก็ทรงยึดมั่นในศาสนาของบรรพชน และไม่ทรงเห็นเหตุผลที่จะเปลี่ยนไปนับถือศาสนาอื่น
ในสมัยสมเด็จพระนารายณ์ ศาสนาคริสต์ได้รับอนุญาตให้เผยแพร่ศาสนาได้ทั่วพระราชอาณาจักร แม้จะชะงักไประยะหนึ่งในช่วงที่สมเด็จพระเพทราชาและพระเจ้าเสือขึ้นครองราชย์ แต่ต่อมาเมืองไทยก็เป็นศูนย์กลางของศาสนาคริสต์ในย่านอินโดจีน
ส่วนนิกายโปรแตสแตนต์มีหลักฐานปรากฏชัดการเข้ามาในยุคกรุงรัตนโกสินทร์นี้เอง โดยคณะมิชชันนารีของฮอลันดา ได้ส่งศาสนาจารย์ ออกัสตัส เฟรดริค กุตสลาฟ ชาวเยอรมัน กับคณะมิชชันนารีลอนดอน ได้ส่งศาสนาจารย์ จาคอบ ทอมลิน ชาวอังกฤษ เข้ามาในวันที่ ๒๓ สิงหาคม พ.ศ.๒๓๗๑ ต่อมาในวันที่ ๑๘ กรกฎาคม พ.ศ.๒๓๗๘ ศาสนาจารย์คนสำคัญจากอเมริกันบอร์ดเข้ามาถึงเมืองไทย คือ นายแพทย์แดน บีช บรัดเลย์ หรือที่คนไทยยุคนั้นเรียกกันว่า “หมอปลัดเล”
