สกว.ไขความลับของเซลล์ชรากับโรคมะเร็ง

สกว.หนุนนักวิจัยศิริราชไขความลับของเซลล์ชราและการรักษามะเร็งแบบมุ่งเป้า จนค้นพบจุดอ่อนและวิธีทำลายสมดุลอันเปราะบางของมะเร็งที่ได้ผลดีโดยไม่รบกวนเซลล์ปกติ ด้วยการใช้ไซคลิน ดี1 เป็นเป้าหมายการรักษาของยาใหม่

ดร.ศิวนนท์ จิรวัฒโนทัย ภาควิชาเภสัชวิทยา คณะแพทยศาสตร์ศิริราชพยาบาล มหาวิทยาลัยมหิดล เปิดเผยว่า การชราของเซลล์เล็ก ๆ ซึ่งเป็นองค์ประกอบของเนื้อเยื่อ ก่อให้เกิดโรคของการเสื่อมของเนื้อเยื่อต่าง ๆ ที่นำมาสู่การชราและการเสื่อมของร่างกาย อย่างไรก็ตามกลไกของร่างกายย่อมมีประโยชน์ของมันเสมอ การชราของเซลล์เป็นกลไกที่ร่างกายเรียกใช้เพื่อทำลายเซลล์ที่ไม่ดี เช่น เซลล์ที่ชำรุด หรือเซลล์มะเร็ง ไม่ให้แพร่พันธุ์ต่อไป เมื่อเซลล์สะสมความผิดปกติหรือความเครียดอาจจะเปลี่ยนเป็นเซลล์มะเร็งได้ ร่างกายจะมีวิธีที่ทำให้เซลล์ที่มีปัญหาเหล่านั้นหยุดแบ่งตัวและออกจากวงจรชีวิตเข้าสู่ภาวะเซลล์ชราทันที

บริเวณที่เนื้อเยื่อที่ถูกพิษบ่อย ๆ และสะสมความเครียด เช่น ผิวหนังที่โดนรังสีอัลตราไวโอเลต จะดูแก่ กร้าน ก่อนวัย หรือเนื้อเยื่อตับที่ได้รับสารพิษบ่อย ๆ จะเสียการทำงาน ในขณะที่เซลล์มะเร็งมีกลไกการต่อต้านเซลล์ชราและสามารถเอาตัวรอดจากกลไกป้องกันอันนี้ได้ การชราของเซลล์จึงมีหน้าที่ในการควบคุมสมดุลระหว่างการมีอวัยวะและเนื้อเยื่อที่สุขภาพดี อายุยืนยาว และโรคชราหรือโรคมะเร็ง เรียกได้ว่ามีการถ่วงดุลกันทุกวินาทีในร่างกายของเรา ขณะที่ไซคลิน ดี1 ซึ่งเป็นโปรตีนที่มีในเซลล์ปกติ แต่มักพบว่ามีปริมาณเพิ่มขึ้นในมะเร็งหลายชนิด เช่น มะเร็งเต้านม มะเร็งต่อมน้ำเหลือง มะเร็งลำไส้ มะเร็งเยื่อบุผิว มะเร็งท่อน้ำดี และอื่น ๆ ไซคลิน ดี1 จึง เกี่ยวข้องกับมะเร็งของโปรตีนนี้ค่อนข้างชัดเจน และอาจเป็นปัจจัยสำคัญที่ทำให้เซลล์ปกติกลายเป็นเซลล์มะเร็งร้ายได้ อย่างไรก็ดี หน้าที่ของโปรตีนนี้ในมะเร็งยังไม่ปรากฏชัด

ฝ่ายวิชาการ จากสำนักงานกองทุนสนับสนุนการวิจัย (สกว.) จึงให้การสนับสนุน ดร.ศิวนนท์ จิรวัฒโนทัย นางสาวพัทธมน ลพานุวรรตน์ นักศึกษาปริญญาเอก และทีมวิจัยสหสาขา ในการทำวิจัยเรื่อง “บทบาทของไซคลิน ดี1 และเครือข่ายโปรตีนก่อมะเร็งของไซคลิน ดี1 ในการก่อมะเร็งและการรักษาแบบมุ่งเป้า” เพื่อศึกษาหน้าที่ของไซคลิน ดี1 ในการควบคุมระดับความเครียดภายในเซลล์มะเร็งให้ไม่เกินระดับที่จะไปกระตุ้นกลไกเซลล์ชรา ทำให้มะเร็งสามารถอยู่รอดได้ ซึ่งตามปกติเซลล์มะเร็งจะสะสมความเครียดอยู่มาก โดยเฉพาะความเครียดจากปริมาณของการใช้ออกซิเจนในเซลล์ และพร้อมที่จะตายหรือเข้าสู่ภาวะเซลล์ชรา แต่ไซคลิน ดี1 ปริมาณสูงที่พบเฉพาะมะเร็งนั้นจะช่วยรักษาระดับความเครียดอันนี้ไว้ในปริมาณต่ำ ทำให้มะเร็งรอดหนีรอดจากกลไกเซลล์ชราได้ เป็นผลร้ายต่อผู้ป่วยอย่างยิ่ง

“งานวิจัยชิ้นนี้เกิดจากการสังเกตที่ละเอียดลออของทีมงานวิจัยพบในห้องแล็บ จากการทำงานอย่างหนักเกือบปีเต็ม โดยจุดเริ่มต้นของงานวิจัยเกิดขึ้นเมื่อเราเอา ไซคลิน ดี1 ออกจากเซลล์มะเร็ง มะเร็งจะเริ่มสะสมความเครียดและเปลี่ยนไปทันที มีสภาพที่แย่และไม่สามารถเอาตัวรอดได้ รูปร่างหน้าตาคล้ายเซลล์ที่เข้าสู่ภาวะชราเป็นอย่างยิ่ง จากการสังเกตนี้เรายืนยันได้ว่าเซลล์มะเร็งที่ไม่มีไซคลิน ดี1 นี้ เข้าสู่ภาวะเซลล์ชราจริง และเกิดอย่างรุนแรงและเฉียบพลัน ความเครียดนี้เกิดจากการหายใจและผลิตพลังงานของเซลล์มะเร็ง และสะสมปริมาณออกซิเจนภายในจนเกินไป รวมถึงสะสมจำนวนไมโตครอนเดรีย ซึ่งเป็นส่วนของเซลล์ที่เกี่ยวข้องกับการสร้างความเครียดจากออกซิเจนอย่างรวดเร็ว ในเซลล์หนึ่ง ๆ มีมากกว่าเซลล์ปกติที่ใช้เทียบถึง 10-20 เท่า จุดนี้เองที่กลไกเซลล์ชราถูกกระตุ้น” ดร.ศิวนนท์กล่าวถึงส่วนที่ใช้เวลานานที่สุดของงานวิจัย

อย่างไรก็ตาม อุปสรรคใหญ่ของงานวิจัยนี้กลับไม่ใช่เรื่องวิทยาศาสตร์ แต่เกิดจากความเชื่อของคน นี่เป็นหน้าที่ใหม่ของโปรตีนก่อมะเร็งตัวนี้ที่นักวิจัยทั่วโลกไม่รู้จัก เพราะก่อนหน้านี้ทุกคนรู้จักไซคลิน ดี1 อย่างกว้างขวางในฐานะโปรตีนที่ทำหน้าที่กระตุ้นให้เซลล์แบ่งตัว งานนี้จึงเป็นความท้าทายของทีมวิจัยว่าจะทำอย่างไรให้คนเชื่อเราว่าไซคลิน ดี1 ก่อมะเร็งโดยลดความเครียด และป้องกันการเข้าสู่ภาวะเซลล์ชราให้กับเซลล์มะเร็ง ไม่ใช่กระตุ้นให้เซลล์แบ่งตัวตามที่ทุกคนคิดกัน และเพื่อที่จะเปิดเผยให้เห็นถึงกลไกใหม่นี้ ทีมวิจัย จึงได้ทำการทดลองในเซลล์มากกว่า 10 ชนิด และยืนยันมากกว่า 40 ครั้งในหลาย ๆ ภาวะ ซึ่งผลงานวิจัยได้รับการเผยแพร่ในวารสารวิทยาศาสตร์ชั้นนำของโลกอย่าง Journal of Cell Sciences ด้วย

นักวิจัยระบุว่า ทีมวิจัยใช้เซลล์ที่ไม่มีการแสดงออกของโปรตีนชื่อ “เรติโนบราสโตมาโปรตีน” (retinoblastoma protein/ pRB) เป็นโมเดลในหลายการทดลอง เนื่องจากเซลล์ที่ปราศจากโปรตีนดังกล่าวจะไม่ใช้ ไซคลิน ดี1 ในการแบ่งตัว ดังนั้นโมเดลนี้จึงใช้ทดสอบหน้าที่ใหม่ที่ไม่เกี่ยวข้องกับหน้าที่ในกระบวนการแบ่งตัวของไซคลิน ดี1 ได้เป็นอย่างดี โดยทุกอย่างกระจ่างเมื่อทีมวิจัย เอาไซคลิน ดี1 ออกจากเซลล์ที่ปราศจากเรติโนบราสโตมาโปรตีน และพบว่าสามารถที่จะหยุดมะเร็งอย่างชะงัดและทำให้มะเร็งเข้าสู่ภาวะเซลล์ชราได้อย่างดี

“ความรู้ใหม่จากงานวิจัยนี้นับเป็นการเปิดเผยความลับเรื่องราวของสมดุลออกซิเจน และกลไกควบคุมที่เกี่ยวข้องในเซลล์มะเร็ง จึงเปิดโอกาสให้เราสามารถใช้เป็นจุดอ่อนในการรักษาโรคร้ายชนิดนี้ โดยการรบกวนสมดุลของออกซิเจนในเซลล์มะเร็ง ด้วยการใช้ไซคลิน ดี1 เป็นเป้าหมายการรักษาของยาใหม่ ๆ ได้ เป็นที่ทราบกันว่ามะเร็งเป็นเซลล์ที่ผิดปกติ และมีการสะสมความเครียดอยู่แล้ว การค้นพบจุดอ่อนและวิธีทำลายสมดุลอันเปราะบางของมะเร็ง จะได้ผลอย่างดีโดยไม่รบกวนเซลล์ปกติ นอกจากนี้งานของเรายังเสนอ จุดอ่อนในกลไกนี้อีกหลายจุดที่อาจสามารถใช้เป็นเป้าหมายของการรักษา โดยจะกระตุ้นให้มะเร็งเข้าสู่เซลล์ชราได้เช่นกัน” ดร.ศิวนนท์กล่าวสรุป